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Hemaglutinina y neuraminidasa, principales antígenos de los virus de Influenza

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  • Febrero 06, 2019
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Los virus influenza A (VIA) infectan a múltiples especies, entre ellas aves de corral. Los principales reservorios de estos virus son las aves migratorias; pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, son  pleomórficos y su genoma está compuesto por ocho segmentos de RNA de cadena sencilla, en sentido negativo, el genoma se encuentra empaquetado en estructuras conocidas como ribonucleoproteínas (RNP) conformadas por el RNA viral, la NP y el complejo de las polimerasas: Polimerasa básica 1 (PB1), polimerasa básica 2 (PB2) y polimerasa ácida (PA). Insertadas en la membrana lipídica, se encuentran las glicoproteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), que son los principales antígenos de superficie, y las proteínas virales que presentan la mayor diversidad aminoacídica en sus secuencias (Fig.1)(1).


La HA es una glicoproteína de superficie, que constituye aproximadamente el 80% de las proteínas expresadas en la superficie viral (2). Se encuentra formando homotrímeros de forma cilíndrica (Figura 2), cada homotrímero consiste en un tallo fibroso, que en un extremo se inserta en la membrana viral, mientras que en el otro extremo se encuentra el dominio globular con tres sitios de unión para el ácido siálico (un sitio por cada monómero de HA). Los monómeros de HA son sintetizados como HA0, este precursor es inactivo, por lo que no puede infectar hasta ser cortado por enzimas proteolíticas. En los virus aviares el sitio de corte determina la patogenicidad de la cepa viral, los de baja patogenicidad al igual que los virus humanos tienen un sitio de corte monobásico. Los virus de baja patogenicidad son digeridas por enzimas proteolíticas tipo tripsina (serina proteasa y triptasa clara), que se encuentran en el tracto respiratorio y en el tracto gastrointestinal, y de esta manera la infección viral es limitada. Los virus de alta patogenicidad contienen un sitio de corte polibásico, con una mayor cantidad de argininas y lisinas, lo que permite que sean digeridos por enzimas intracelulares como las  proteasas ubicuas, resultando en una diseminación viral sistémica (3).


Una vez se realiza el corte de HA0, se activan las subunidades HA1 y HA2. La subunidad HA1 es la responsable de la unión con los receptores que contienen ácido siálico, presentes en la membrana celular, la afinidad de la HA por el ácido siálico en sus diferentes conformaciones, determina si un virus influenza tiene la capacidad de infectar células humanas o si se replicará exclusivamente en células aviares. En los humanos la conformación del ácido siálico es principalmente de tipo α-2,6, mientras que en las aves es α-2,3 (4). La subunidad HA2 participa en la fusión entre la membrana viral y la membrana endosomal. El endosoma que contiene al virión, se acidifica, esto conlleva a un cambio conformacional en HA2 que permite el estrangulamiento de las membranas virales y endosomales, esto permite la liberación de las RNPs en el citoplasma. Actualmente se han identificado 18 subtipos de HA (5).


La NA es una glicoproteína con actividad de sialidasa, su principal función es liberar la progenie viral, cortando las uniones entre la HA y el ácido siálico de la célula infectada. La NA se encuentra en la superficie del virión formando un homotetrámero, cada monómero está compuesto por un dominio citoplasmático, una región transmembranal, un tallo hipervariable, y una cabeza globular que tiene el dominio catalítico de esta enzima, con regiones altamente conservadas en su sitio activo (Figura 3). Entre las funciones de la NA también se encuentran prevenir la agregación de los viriones liberados y romper los enlaces de ácido N-acetil-neuramínico del moco para que el virus pueda establecerse en el aparato respiratorio superior. Los fármacos anti influenza utilizados en humanos se enfocan en inhibir la actividad de la NA y de esta manera detener la diseminación viral y el desarrollo de la enfermedad. Los virus de influenza que carecen de NA tienen la capacidad de replicarse, aunque la replicación de estos virus se encuentra disminuida con respecto a los virus silvestres. La replicación viral en ausencia de NA replantea la efectividad de los antivirales que se enfocan en inhibir la actividad de esta enzima. Actualmente se han identificado 11 subtipos de NA (5).

 


La eficiencia en la replicación de los virus de Influenza, está estrechamente relacionada con el balance funcional de HA y NA. La HA participa en el reconocimiento de la célula huésped, uniéndose al ácido siálico a través del sitio de unión al receptor, mientras que la NA es una enzima que destruye receptores, cortando las uniones del ácido siálico, esta sialidasa participa en la etapa final del ciclo de replicación, la liberación de la progenie viral. Debido a que la NA es el segundo antígeno más importante de los VIA, es importante tenerlo en cuenta al buscar generar protección contra las cepas de influenza circulantes en campo.


Referencias.


1.- Krammer, F., Smith, G.J.D., Fouchier, R.A.M., Peiris, M., Kedzierska, K., Doherty, P.C., Palese, P., Shaw, M.L., Treanor, J., Webster, R.G. García-Sastre, A. Influenza. 2018. Nrdp. 4:3.

2.- Lyndon, J., Mitnaul, Mikhail, N., Matrosovich, M.R., Castrucci, A. B., Tuzikov, N. V., Bovin, D.K., Kawaoka, Y. Balanced Hemagglutinin and Neuraminidase Activities Are Critical for Efficient Replication of Influenza A Virus. J. Virol 2000. 74 (13): 6015-6020.

3.- Skehel, J.J., Wiley, D.C. Receptor Binding And Membrane Fusion In Virus Entry: The Influenza Hemagglutinin. Annual Review of Biochemistry. 2000. (69): 531-569.

4.- Ramos, I., Fernandez-Sesma, A., Cell receptors for influenza A viruses and the innate immune response. Frontiers in microbiology. 2012. 3 (117):1-6.

5.- Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J. New World Bats Harbor Diverse Influenza A Viruses. PLoS Pathog. 2013. 9(10): e1003657.

6.- Das, K., Aramini, J.M., Ma, L., Krug, R.M., Arnold, E. Structures of influenza A proteins and insights into antiviral drug targets. Nat struct mol biol. 2010. 17: 530–538.

7.- Nguyen, H.T., Fry, A.M., Gubareva, L.V. Neuraminidase inhibitor resistance in influenza viruses and laboratory testing methods. Antiviral Therapy. 2012. 17:159-173.

 

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